原标题：【BLOOD】伊布替尼——比幻想中更安全
翻译：陈灿 修改：王凯乐
伊布替尼被证真实多种血液体系肿瘤中有用，但它的起效是否会添加基因组不安稳性，导致患者处于复发危险中，现在尚无结论。近期，Morande等的研讨替咱们答复了这个问题。
伊布替尼现在现已作为CLL的规范医治。近期的研讨现已证明了它的临床有用性以及低毒性。可是仍有1/3承受了伊布替尼医治的患者终究复发。许多患者发作耐药归因于ibrutinib的靶点布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)或磷脂酶Cγ2 (PLCγ2)的骤变。Compagno等的一项临床前研讨标明，BTK按捺剂会经过激活胞嘧啶核苷脱氨酶（AID）导致正常的和肿瘤性B细胞基因组的不安稳性添加。这好像意味着运用了伊布替尼的患者注定会由于此药导致疾病复发。但是Compagno等人研讨所运用的MEC-1细胞株来源于一位慢淋患者。Morande等人运用原代细胞进行的体外以及体内研讨发现，运用伊布替尼医治后的患者体内AID水平下调，一起，也按捺了经过CD40L和IL-4介导的原代细胞AID表达。而CD40L以及IL-4是CLL肿瘤微环境中的重要组成部分，其促进了CLL的存活以及增殖。从而证明了伊布替尼的运用能够安稳患者的基因组表达，削减复发。
CLL的肿瘤微环境没有彻底明晰。微环境会影响肿瘤细胞的存活和增殖，会促进耐药性克隆的扩增。咱们对伊布替尼现有的了解是，其能够促进CLL细胞从增殖中心中搬迁，并削减它们的整体生计周期。Morande等人经过测定Ki-67评价CLL患者AID表达，证明了这群表达AID的细胞在承受伊布替尼医治后敏捷削减。这意味着伊布替尼可阻断CLL细胞内发作骤变的通路，一起也带着克隆骤变的通路。因而，为何一部分患者在运用伊布替尼后呈现与BTK以及PLCγ2骤变有关的耐药，这个问题很难答复，未来或许能够从未承受过伊布替尼医治的患者中找到答案。关于一些特别简单发作伊布替尼耐药的患者，其或许原因是患者自身现已呈现了BTK和PLCγ2的骤变，据报道，这些骤变多以低频骤变呈现，而非诱导骤变。
那么伊布替尼是怎么影响CLL患者细胞的呢? 该化合物对BTK具有高度特异性，其在B细胞中的首要下流的靶点是PLCγ2和Wiskott-Aldrich综合征蛋白(WASp)，但这或许不是它的悉数效果机制。为了更充沛了解伊布替尼对CLL细胞的影响，Morande等人从CLL患者中别离出表型与高增殖指数相关的肿瘤细胞。然后，他们对这些细胞进行了磷蛋白剖析，发现伊布替尼导致JAK1在Tyr1022位点的去磷酸化，从而使该激酶的功用失活。在细胞中活化JAK1会激活PI3K通路；与伊布替尼导致CLL细胞失活的机制共同。作者进一步观察到与该通路相关的要害蛋白的磷酸化的改变，该通路在操控增殖和凋亡中起到的效果，或许能够解说在这些患者中观察到的Ki-67表达细胞削减和CLL细胞凋亡添加的现象。JAK1以STAT6为磷酸化方针，然后将其转移到细胞核，并担任诱导AID表达。实际上，Morande等人在体外模拟了这一进程，并证明伊布替尼处理后的CLL细胞能够下降STAT6的磷酸化并下降AID表达。
因而，除了经过BTK靶点阻断BCR通路，伊布替尼或许能够在其他通路中发挥效果。在此通路中，BTK是调理CLL细胞JAK1表达的要害，BTK在CD40影响后的B细胞上被激活，并发作一系列改变，如蛋白酪氨酸磷酸酶，能够去磷酸化JAK1和STAT6并下调IL-4信号。未来需求进一步的研讨来比较伊布替尼与IL-4或CD40L/IL-4介导CLL细胞增殖的影响。
Morande等人的研讨为进一步研讨伊布替尼及其相似化合物的效果机制奠定了根底。这些化合物并不仅仅是BCR通路按捺物，由于它们好像也影响了另一个要害的信号通路，该途径担任耐药克隆的发作和开展。因而，伊布替尼好像比咱们以为的更安全，或许是最有用的一线医治。
原文链接：Ibrutinib is safer than we think. Blood. 2019 May 9;133(19):2006-2007. doi: 10.1182/blood-2019-03-901009.
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